Waschke est né en 1972 à Wattenscheid, au milieu de trois fils d'un médecin et d'une infirmière. Lorsque le père a obtenu un emploi à l'hôpital des mineurs de Sulzbach huit ans plus tard, la famille a déménagé à Bildstock en Sarre. À partir de 1981, il joue avec le théâtre pour enfants de Neuweiler, puis avec la troupe de théâtre amateur "Gruppe 63". Plus tard, il a été le chanteur du groupe punk "Ignaz".
En 1991, Waschke est allé à Berlin. Après avoir obtenu son diplôme d'études secondaires et terminé son service civil, il a commencé à étudier la philosophie, mais l'a interrompue. De 1995 à 1999, Waschke a étudié le théâtre à l'Université Ernst Busch d'art dramatique de Berlin. Il était dans une classe avec Lars Eidinger, Fritzi Haberlandt, Nina Hoss et Devid Striesow, et de 1999 à 2008, il faisait partie de l'ensemble du Schaubühne Berlin. Il a joué au Deutsches Theater Berlin, au Maxim Gorki Theater Berlin, au Deutsches Schauspielhaus Hamburg et au Schauspiel Köln.
En 2007, il a joué un architecte raté aux côtés d'Anneke Kim Sarnau dans le téléfilm de Stefan Krohmer Mid-30s. En 2008, l'adaptation cinématographique de Buddenbrook de Heinrich Breloer présentait Waske dans le rôle principal de Thomas Buddenbrook sur grand écran. Pour sa performance dans le film Habermann de Juraj Herz, Mark Waschke a reçu le Prix du film bavarois 2009 du meilleur acteur. Toujours en 2009, il est tombé entre les mains de kidnappeurs sans scrupules dans le thriller en deux parties de Matti Geschonneck Kidnapped en tant que Frank Bergmann.
En 2011, avec ses anciennes camarades de classe Nina Hoss et Fritzi Haberlandt, Waschke a été vu dans le film de Hendrik Handloegen, Window to Summer. La même année, il a joué le rôle principal dans le film Reed de Claudia Lehmann. Il est apparu à nouveau avec Nina Hoss dans le film Barbara de Christian Petzold. En 2012, il a reçu le prix Franz Hofer à Sarrebruck. En 2013, il a reçu le prix de l'acteur allemand pour le second rôle dans le film dramatique The Brand de Brigitte Maria Bertele.
Depuis 2015, Waschke incarne le personnage de Robert Karow dans l'équipe berlinoise Rubin et Karow de la série policière Tatort aux côtés de Meret Becker. Depuis 2017, il joue Noah dans la production de Netflix Dark.
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